1-رتینوئیدهای موضعی: ضد چروک، ضد لک، ضد آکنه

رتینوئیدها یکی از محبوب ترین و پرکاربردترین اجزا موثره فرآورده های دارویی و مراقبت از پوست هستند که در انواع فرآورده های ضد چروک، ضد آکنه، روشن کننده، ضد لک و حتی فرآورده های ضد ریش مو به کار می روند. رتینوئیدها از مهمترین مواد Cosmeceutical (موادی که علاوه بر اثرات بهبود دهنده زیبایی، دارای اثرات درمانی نیز بوده و در طولانی مدت عملکرد پوست را بهبود بخشیده و سبب مقاومت بیشتر پوست در برابر عوامل آسیب زایی درون زاد و محیطی می گردند) می باشد. در این نوشتار به صورت مختصر به بررسی کاربرد موضعی و تفاوت های انواع آنها پرداخته می شود.

رتینوئیدها، ساختارهای شیمیایی مشابه ویتامین A یا رتینول هستند. رتینول در کبد متابولیزه شده و به فرم فعال و بسیار موثر خود، رتینوئیک اسید یا ترتینوئین تبدیل می گردد. رتینوئیک اسید دارای 2 دسته گیرنده هسته ای فعال با نام های Retinoic Acid Receptor و Retinoic acid X Receptor که به ترتیب به اختصار RAR و RXR خوانده می شوند، می باشد. هر دو دسته این گیرنده ها دارای زیرگونه α و β و γ می باشند. تعداد و تراکم حضور این رسپتورها در سلول های مختلف بدن متفاوت است. عملکرد این رسپتورها در پوست، با کمک به روند تمایز و رشد سلول های کراتینوسیت اپیدرم، سبب حفظ تمامیت و عملکر سدگونه پوست می گردد. همچنین در سنتز کلاژن در ناحیه درم نقش داشته و عملکرد آنزیم های تخریب کننده ماتریکس بین سلولی(Matrix metalloproteinase ها) را تنظیم می کند. در بسیاری از مطالعات اثرات سودمند رتینوئیدها، در درمان ملاسما، کومدون های ناشی آکنه، پیشگیری از پیری پوست ناشی از آفتاب (Photoaging)، افزایش تولید کلاژن و بهبود الاستیسیته پوست، رفع چروک های سطحی و ترمیم و بهبود زخم به اثبات رسیده است.

با درنظر گرفتن اینکه یکی از اصلی ترین مکانیسم های عملکرد رتینوئیدها، افزایش سرعت رشد و تمایز سلولی (Turn over) می باشد، مهمترین عوارض جانبی آنها، التهاب، سوزش، قرمزی، پوسته پوسته شدن می باشد که ناشی از واکنش های ناشی از ریلیز سایتوکین های التهابی می باشد. حساس شدن پوست به نور (Photosensitivity) و لک ناشی از التهاب (Post inflammatory hyperpigmentation) از عوارض دیگر آنها در صورت عدم محافظت در برابر نور خورشید است. شدت این عوارض وابسته به دوز و نوع رتینوئید به کار رفته می باشد و خوشبختانه در صورت استفاده از مرطوب کننده ها و حفاظت مناسب در برابر نور خورشید، به نسبت، ناچیز بوده و قابل تحمل می باشد. برای کاهش عوارض رتینوئیدهای موضعی توصیه می گردد که با غلظت، توالی مصرف و مدت زمان کوتاه تری درمان شروع شده و به تدریج با افزایش تحمل پوست، افزایش یابد.

رتینوئیدها بر اساس ساختار به 4 نسل تقسیم می شوند:

رتینوئیدهای نسل اول (مشتقات ویتامین A)

ترتینوئین قوی ترین و موثرین عضو این دسته است. با غلظت های 0.025 تا 0.1 درصد کاربرد داشته و آگونیست تمام رسپتورهای رتینوئیدی می باشد. بقیه رتینوئیدهای این دسته برای اینکه اثربخشی داشته باشند، باید به رتینوئیک اسید تبدیل شوند. رتینول با گذراندن 2 مرحله اکسیداسیون به ترتینوئین تبدیل می شود. به صورت کلی اثربخشی رتینول را یک دهم قدرت ترتینوئین می دانند. به طور مثال برای رتینول 0.5 درصد اثربخشی معادل ترتینوئین 0.05 درصد قائل هستند. ترتینوئین، ایزوترتینوئین و آلیترتینوئین جز مواد موثره دارویی محسوب می شوند و اجازه استفاده در فرآورده های آرایشی- بهداشتی را ندارد. اما بقیه با در نظر گرفتن ملاحظات عوارض جانبی مربوطه می توان به کاربرد. حداکثر مجاز رتینول در فرآورده های آرایشی-بهداشتی، 0.3 درصد است.

استرهای رتیئونیدها برای ایجاد اثربخشی باید توسط دهیدروژنازهای پوستی ابتدا به رتینول و سبب طبق تصویر زیر به ترتینوئین تبدیل شوند. لذا قدرت کمتر و بالاتبع عوارض جانبی کمتری نیز دارد.

نفوذپذری کم، ناپاداری و تخریب در برابر نور (Photodegradation)،گرما و اکسیژن و حساسیت زایی برای پوست از مهمترین مشکلات رتینوئیدها می باشد. مشاهده شده تبدیل آنها به برخی استرها، سبب بهبود این موارد می باشد. رتینیل پالمیتات، پرکابردترین استر رتینول در فرآورده های آرایشی- بهداشتی است. قدرت آن در حدود یک پنجم قدرت رتینول می باشد. به نحوی که رتینیل پالمیتات 1.2 درصد معادل رتینول 0.25 درصد در نظر گرفته می شود. برای رتینیل پروپیونات قدرت بیشتری نسبت به رتینیل پالمیتات قائل هستند و اغلب در دوز 0.15 درصد کاربرد دارد. برخی مقالات به این نکته اشاره کرده اند که در صورت استفاده از رتینیل پالمیتات و رتینیل استات در برابر نور خورشید، این استرها دچار تخریب نوری شده و به مواد سمی برای پوست تبدیل می شوند، لذا بهتر است این مواد در فرآورده های مختص مصرف در شب به کار روند. رتینیل رتینوآت و رتینیل ان-فرمیل آسپارتات دو استر جدید تر از رتینول هستند که ادعا شده، تخریب نوری بسیار کمتر و در نتیجه امکان حساسیت زایی کمتری دارند.

رتینوئیدهای نسل سوم

تازاروتن، یک پیش دارو (Prodrug) است که در سلول به تازارتینیک اسید تبدیل شده و روی رسپتورهای RARβ و RARγ به صورت اختصاصی عمل می کند. دارای قدرت های 0.045، 0.05 و 0.1 درصد بوده و ابتدا برای درمان آکنه های کمدونال و التهابی مورد تایید قرارگرفت، بعدها برای پیری پوست ناشی از آفتاب و اثرات ضد لک در قدرت 0.1 درصد نیز تایید شد. هم اکنون برخی از بررسی ها اثرات سودمندی از تازاروتن در درمان پسوریازیس و ترمیم زخم را گزارش کرده اند. این دارو تا کنون در کشور ما وارد نشده است و در دنیا نیز کاربرد کمتری نسبت به رتینوئیدهای دیگر دارد که آن را به قیمت بالاتر آن نسبت داده اند.

آداپالن، رتینوئید بسیار محبوب این دسته در درمان انواع آکنه می باشد. با قدرت های 0.1 و 0.3 درصد در دنیا وجود دارد. تحریک زایی بسیار کمتری نسبت به رتینوئیدهای نسل اول دارد اما اثرات ضد چروک ندارد. مشاهده شده تفاوت اثربخشی و پروفایل عوارض جانبی رتینوئیدها علاوه بر نوع و قدرت آنها، به فرمولاسیون پایه حامل آنها نیز بستگی دارد. بهتر است، فرمولاسیون پایه به نحوی طراحی گردد که علاوه بر دارا بودن مواد موثره مرطوب کننده و ضد التهاب، بتواند آزادسازی رتینوئیدها را نیز آهسته کند تا از بروز عوارض جانبی شدید پیشگیری گردد. انواع فرمولاسیون های نانوامولسیون، نانوذرات لیپیدی، لیپوزوم و غیره برای ایحاد فرمولاسیون های آهسته رهش از آنها تولید شده است. آداپالن 0.3 درصد برای درمان Actinic keratosis و Solar lentigines (لکه های پوستی ناشی از آفتاب در سنین بالا) کاربرد دارد.

بکسازوتن، دیگر رتیئونید این نسل بوده که به طور اختصاصی روی گیرنده های RXR اثر کرده و در قدرت 1 درصد برای درمان Cutaneous T cell lymphoma (نوعی بدخیمی پوستی) کاربرد دارد.

رتینوئیدهای نسل چهارم

تریفاروتن، در سال 2019 جهت درمان آکنه کمودونال و التهابی، مورد تایید سازمان غذا و دارو آمریکا قرار گرفت. غلظت موثر آن 0.005 درصد می باشد و به صورت انتخابی سبب فعال شدن گیرنده RARγ می گردد. در مدل های حیوانی اثرات ضد لکی از آن مشاهده شده است اما مطالعات بیشتری برای بررسی اثرات دیگر پوستی این دارو باید انجام گردد.

سلتینوئید جی، یک رتینوئید سنتتیک نسل چهارم می باشد که هنوز به عنوان دارو، مورد تایید قرار نگرفته است. روی گیرنده های RARα و RARγ موثر بوده و چندین مطالعه، اثرات سودمند آن را در ترمیم آسیب ناشی از آفتاب به اثبات رسانده اند. همچنین مشاهده شده مصرف 12 هفته از این ترکیب، سبب افزایش تولید و تجمع کلاژن و بهبود الاستیسیته پوست شده است.

مصرف رتینوئیدهای موضعی در دوران بارداری

مطالعات مختلفی اثرات تراتوژنیسیته (آسیب به جنین) در مصرف رتینوئیدهای خوراکی بخصوص در سه ماهه دوم بارداری نشان داده اند. اما در مطالعات تجمعی و چندین متاآنالیز اثرات آسیب زایی برای جنین در مصرف رتینوئیدهای موضعی به اثبات نرسیده است. از آنجایی که قدرت رتینوئیدها موضعی بخصوص استرهای رتینوئید به شدت کمتر از رتینوئیدهای خوراکی بود و از طرف دیگر میزان جذب پوستی تا رسیدن به گردش خون سیستمیک بسیار ناچیز می باشد، به احتمال زیاد، استفاده از رتینوئیدهای موضعی کازمسیوتیکال (رتینول، رتینیل پالمیتات و دیگر استرهای آن) مخاطراتی برای جنین در برندارد. اما با توجه به اینکه ایمن بودن آنها در دوران بارداری به اثبات نرسیده است، با درنظرگرفتن ریسک- اثربخشی آنها، بهتر است در دروران بارداری استفاده نشوند.

دکتر سمیه نیکنام
داروساز- Ph.D فارماسیوتیکس

 Milosheska D, Roškar R. Use of retinoids in topical antiaging treatments: a focused review of clinical evidence for conventional and nanoformulations. Advances in therapy. 2022 Dec;39(12):5351-75
 Motamedi M, Chehade A, Sanghera R, Grewal P. A clinician’s guide to topical retinoids. Journal of Cutaneous Medicine and Surgery. 2022 Jan;26(1):71-8
 Lee ES, Ahn Y, Bae IH, Min D, Park NH, Jung W, Kim SH, Hong YD, Park WS, Lee CS. Synthetic retinoid seletinoid G improves skin barrier function through wound healing and collagen realignment in human skin equivalents. International Journal of Molecular Sciences. 2020 Apr 30;21(9):3198
 Beckenbach L, Baron JM, Merk HF, Löffler H, Amann PM. Retinoid treatment of skin diseases. European Journal of Dermatology. 2015 Sep;25:384-91
 Ortonne JP. Retinoid therapy of pigmentary disorders. Dermatologic therapy. 2006 Sep;19(5):280-8

تاریخ انتشار: 01-05-1403